FLORA
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Übersicht
- Die FLORA-Studie nimmt Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkrebs auf. Diese Krebsart nennen Fachleute auch hepatozelluläres Karzinom.
- Erkrankte können teilnehmen, wenn der Krebs nicht operiert werden kann. Auch eine Lebertransplantation oder andere örtliche Behandlungen dürfen für die Teilnehmenden keine Therapiemöglichkeiten sein. In dieser Situation ist eine Behandlung mit den Krebsmedikamenten Atezolizumab und Bevacizumab vorgesehen.
- Forschende testen in der Studie, ob gesunde Darmbakterien dem Immunsystem während der Krebsbehandlung helfen und die Wirkung der Krebsmedikamente verbessern können. Dazu werden Darmbakterien von gesunden Spendern auf erkrankte Personen übertragen. Das nennt man Fäkaler Mikrobiota Transfer.
Studienstatus: Die Studie nimmt Patientinnen und Patienten auf (Rekrutierung offen).
Leberzellkrebs ist weltweit die fünfthäufigste Krebserkrankung. Die Forschungsanstrengungen sind groß, denn Leberzellkrebs gehört noch immer zu den Krebsarten mit einer hohen Sterblichkeit und liegt weltweit an vierter Stelle der krebsbedingten Todesursachen.
Für die Behandlung von Leberzellkrebs gibt es mittlerweile einige Optionen. Diese sind abhängig von der Erkrankungssituation und vom allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten oder der Patientin.
Eine Möglichkeit im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium ist die Behandlung mit den Krebsmedikamenten Atezolizumab und Bevacizumab.
- Atezolizumab ist ein sogenannter Immun-Checkpoint-Inhibitor und ist eine Form der Immuntherapie gegen Krebs.
- Bevacizumab ist ein Medikament aus der Gruppe der zielgerichtete Krebsmedikamente, das den Tumor daran hindert, Blutgefäße neu zu bilden und weiter zu wachsen.
Diese Therapiekombination zeigt aber nur bei wenigen Erkrankten die gewünschte Wirkung. Die Gründe dafür sind vielfältig. Daher erforschen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler Wege, die Wirkung dieser Therapie zu verbessern.
Ein möglicher Ansatz ist, den Gleichgewichtszustand natürlicher Darmbakterien positiv zu verändern und so das Immunsystem zu unterstützen. Erreichen wollen die forschenden Ärztinnen und Ärzte das mit dem sogenannten „Fäkalen Mikrobiota Transfer“ (FMT).
In der FLORA-Studie untersuchen Forschende, ob der FTM die Wirkung der medikamentösen Therapie mit Atezolizumab und Bevacizumab verbessern kann und ob er für Patientinnen und Patienten mit Leberzellkrebs sicher ist.
- Welche Ziele die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler mit FLORA genau verfolgen, lesen Sie ausführlicher im Abschnitt Was ist das Ziel der FLORA-Studie?.
An der FLORA-Studie können Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkrebs teilnehmen. Das Fachwort für die Krebserkrankung lautet hepatozelluläres Karzinom.
Eine Teilnahme ist möglich, wenn die unten aufgeführten Therapien keine Aussicht mehr auf Heilung bieten:
- eine Operation,
- eine Lebertransplantation oder
- örtliche Behandlungen
Der englische Studientitel der FLORA-Studie lautet „Fecal Microbiota Transfer in Liver Cancer to Overcome Resistance to Atezolizumab/Bevacizumab – A randomized, placebo-controlled, double-blind Phase II trial“.
Übersetzt heißt das:
- Bei Patientinnen und Patienten mit Leberzellkrebs wird eine Übertragung von Darmbakterien (Fäkaler Mikrobiota Transfer oder FMT) untersucht.
- Ziel ist es, eine sogenannte Resistenz zu überwinden, also das Nachlassen oder Ausbleiben der Wirkung von Atezolizumab und Bevacizumab.
Ziele der FLORA-Studie
Ziel der Studie ist es zu prüfen, wie sich die Medikamente Atezolizumab und Bevacizumab zusammen mit FMT und dem Antibiotikum Vancomycin auf das Immunsystem auswirken.
Dazu wollen die Forschenden untersuchen,
- ob die Kombination aus Atezolizumab und Bevacizumab, Vancomycin (einem Antibiotikum) und FMT sicher ist und
- zu einer verbesserten Immunantwort gegen den Tumor führt. Dazu testen sie, wie hoch die Immunogenität (also die ausgelöste Immunantwort), ist.
Gleichzeitig überprüfen sie die Wirksamkeit dieser Therapiekombination, indem sie zum Beispiel erfassen
- wie lange die Erkrankten nach der Behandlung überleben und
- bei wie vielen der Teilnehmenden das Tumorwachstum gehemmt wurde.
Außerdem möchten die Forschenden durch die Studie mehr über diese Form von Leberzellkrebs und die damit verbundenen gesundheitlichen Probleme erfahren.
Für wen ist die Studie geeignet?
Patientinnen und Patienten können an der FLORA-Studie teilnehmen, wenn alle folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:
- Der oder die Teilnehmende ist mindestens 18 Jahre alt.
- Die Erkrankten haben Leberzellkrebs (ein hepatozelluläres Karzinom), der nicht durch eine Operation, Lebertransplantation, oder eine örtliche Behandlung geheilt werden kann.
- Patientinnen und Patienten können gemäß den üblichen Therapieempfehlungen mit Atezolizumab und Bevacizumab behandelt werden.
- Studienärztinnen und -ärzte schätzen die Leberfunktion der Erkrankten trotz Leberzirrhose als ausreichend ein.
- Patientinnen und Patienten sind in der Lage, ihren Alltag größtenteils selbstständig zu bewältigen.
- Es liegen aktuelle Computertomographie, CT-Bilder des Brustkorbs und Magnetresonanztomographie, MRT- oder CT-Aufnahmen des Bauchraums vor. Die Ergebnisse dürfen vor Start der Behandlung nicht älter als 30 Tage sein. Die Aufnahmen können auch im Rahmen der Voruntersuchungen am Studienzentrum gemacht werden.
- Durch einen Bluttest wurde überprüft, ob eine Infektion mit Hepatitis-B oder -C vorliegt. Bei einer aktiven Hepatitis-B-Infektion sollte im Blut nur wenig Virus nachweisbar sein und eine laufende Behandlung weitergeführt werden. Bei einer aktiven Hepatitis-C-Infektion ist es wichtig, dass die Hepatitis-Behandlung während der Teilnahme an der Studie weitergeführt wird.
- Bestimmte Blutbild- und Blutlaborwerte (beispielsweise Nieren- und Leberwerte) müssen ausreichend gut sein.
- Personen, die sexuell aktiv sind, müssen sich verpflichten, während der Studie und 6 Monate danach hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Über geeignete Verhütungsmethoden klären Ärztinnen und Ärzte auf.
- Frauen, die schwanger werden können, müssen mit einem Schwangerschaftstest nachweisen, dass sie nicht schwanger sind.
- Frauen, die stillen, können nicht an der Studie teilnehmen.
- Der oder die Teilnehmende hat verstanden, was in der Studie passiert und welche Folgen die Teilnahme haben kann und kann das Studienprotokoll und das Dosierungsschema einhalten.
- Der oder die Teilnehmende hat eine Einverständniserklärung unterschrieben.
- Der oder die Patientin stimmt einer Biopsie des Tumors zu. Dafür muss der Tumor gut zugänglich für Gewebeentnahmen sein.
Patientinnen und Patienten, auf die die folgenden Kriterien zutreffen, können nicht an der FLORA-Studie teilnehmen:
- Einer der oben genannten Punkte trifft nicht zu.
- Der oder die Teilnehmende hat innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Start der Studie Medikamente genommen, die das Immunsystem unterdrücken.
- Der Patient oder die Patientin hat eine Autoimmunkrankheit oder eine chronisch-entzündliche Erkrankung.
- Die Person hat bereits früher eine Immuntherapie gegen Krebs erhalten.
- Die Patientin oder der Patient ist HIV-positiv oder hat eine Infektion mit Hepatitis-B und Hepatitis-C gleichzeitig.
- Bei einer Magenspiegelung innerhalb der letzten 12 Monate wurden Krampfadern im Magen oder der Speiseröhre festgestellt, die bluten könnten.
- Der oder die Teilnehmende hat starke, nicht behandelbare Übelkeit und Erbrechen, eine chronische Erkrankung des Magen-Darm-Trakts, Schluckstörungen oder hatte eine größere frühere Darmoperation. Das könnte dazu führen, dass das Studienmedikament nicht richtig aufgenommen oder verarbeitet werden kann.
- Der Patient oder die Patientin hat Bluthochdruck trotz medikamentöser Behandlung.
- Es besteht aktuell oder bestand in der Vergangenheit eine schwerwiegende Nierenerkrankung.
- Die Patientin oder der Patient hat in den 2 Wochen vor der Einteilung in die Studiengruppen Antibiotika eingenommen.
- Der oder die Teilnehmende hat innerhalb der letzten Woche vor Start der Therapie (mit Atezolizumab und Bevacizumab) Probiotika eingenommen. Das sind Präparate, die Milchsäurebakterien enthalten.
- Es liegt eine besondere oder seltene Form von Leberzellkrebs vor (z. B. fibrolamellärer, sarcomatoider oder diffus wachsender Typ) oder es liegt eine Mischform aus Leberzellkrebs und Gallengangkrebs vor.
- Der oder die Teilnehmende hatte in den letzten 5 Jahren eine andere Krebserkrankung.
- Der Patient oder die Patientin hat in den letzten 30 Tagen vor dem Start der Therapie eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff erhalten.
- Es liegen bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen eines der Medikamente (Vancomycin, Atezolizumab, Bevacizumab, das FTM-Prüfmedikament INTESTIFIX-001) vor. Das gilt auch für Allergien gegen ähnlich aufgebaute Medikamente oder einen der enthaltenen Hilfsstoffe.
- Der Patient oder die Patientin nimmt an einer anderen klinischen Studie mit medikamentöser Behandlung oder einer noch laufenden Nachbeobachtungsphase teil.
- Der Patient oder die Patientin ist aufgrund behördlicher oder gerichtlicher Anordnung in einer Einrichtung untergebracht oder rechtlich nicht in der Lage, selbst einzuwilligen.
Die FLORA-Studie ist eine:
- doppelt-verblindete Studie: Weder die Teilnehmenden noch die Forschenden wissen, wer das Prüfmedikament für den Fäkalen Mikrobiota-Transfer (INTESTIFIX-001) und wer das Scheinmedikament (Placebo) erhält. So wird verhindert, dass der Placebo-Effekt die Ergebnisse verfälscht.
- randomisierte Studie: Bei einer randomisierten Studie wird per Zufall entschieden, wer das Prüfmedikament und wer das Scheinmedikament erhält. Dadurch lassen sich die Ergebnisse möglichst objektiv auswerten.
- multizentrische Studie: Patientinnen und Patienten können in verschiedenen Studienzentren in Deutschland teilnehmen.
- Phase II Studie: Forschende testen, wie sicher und wirksam ein FMTbei Erkrankten mit Leberzellkrebs (zusätzlich zur Therapie mit Atezolizumab oder Bevacizumab) ist.
Ablauf für Patientinnen und Patienten
(1) Beratungsgespräch und Voruntersuchungen
Das Studienteam der FLORA-Studie prüft zunächst, ob sich interessierte Patientinnen und Patienten für die Teilnahme an der Studie eignen. Dafür machen die Ärztinnen und Ärzte einige Untersuchungen und werten bereits vorliegende Befunde aus. Dazu benötigen sie neben Informationen über die Krankheitsgeschichte auch Informationen über aktuell eingenommene Medikamente. Steht einer Teilnahme nichts im Weg, muss die oder der Teilnehmende die Einwilligungserklärung unterschreiben.
Vor dem Start der Behandlung werden die Patientinnen und Patienten umfassend untersucht:
- Die Ärztinnen und Ärzte machen eine umfassende körperliche Untersuchung, messen also wichtige Werte wie Herzfrequenz, Blutdruck und Körpertemperatur. Außerdem erfassen sie die Körpergröße und das Gewicht.
- Die Ärztinnen und Ärzte führen eine Enddarmspiegelung durch. Dabei werden Gewebeproben (Biopsie) entnommen.
- Das Studienteam nimmt den Teilnehmenden Blut ab. Zusätzlich müssen die Patientinnen und Patienten eine Urinprobe und Stuhlprobe abgeben.
- Die Ärztinnen und Ärzte prüfen, ob das Herz der Teilnehmenden gut funktioniert. Dazu machen sie ein Elektrokardiogramm (Aufzeichnung des Herzrhythmus).
- Bei Frauen, die schwanger werden können, macht das Studienteam einen Schwangerschaftstest.
- Das Studienteam führt bildgebende Verfahren wie eine Computertomographie, CT und eine Magnetresonanztomographie, MRT durch.
- Ärztinnen und Ärzte führen eine Magenspiegelung durch, wenn in den letzten 6 Monaten keine Magenspiegelung gemacht wurde.
- Das Studienteam erfasst die gesundheitsbezogene Lebensqualität mithilfe eines Fragebogens. Diesen Fragebogen müssen die Teilnehmenden im Laufe der Studie mehrfach ausfüllen.
(2) Randomisierung
- Vor dem Start der Behandlung werden die Teilnehmenden per Zufallsprinzip in die Placebo- oder die FMT-Behandlungsgruppe eingeteilt (Randomisierung). Dabei sind doppelt so viele Erkrankte für die FMT-Gruppe wie für die Placebo-Gruppe vorgesehen. Wer das Prüfmedikament und wer das Scheinmedikament erhält, wissen weder die Teilnehmenden noch die Ärztinnen und Ärzte des Studienteams. Das nennen Fachleute doppelt verblindet.
(3) Vorbehandlung
Erst erhalten alle Patientinnen und Patienten eine 3-tägige Vorbehandlung: Die FTM-Gruppe bekommt dabei das Antibiotikum Vancomycin, während die Placebogruppe entsprechende Placebo-Kapseln erhält. Alle Teilnehmenden dokumentieren in einem Tagebuch, wann und wie sie die Medikamente eingenommen haben.
(4) Behandlungsphase
Nach der Vorbehandlung beginnt die eigentliche Therapie:
Am 1. Behandlungstag erhalten die Teilnehmenden eine Infusion mit den Medikamenten Atezolizumab und Bevacizumab. Gleichzeitig nehmen sie einmalig 15 FTM-Kapseln (oder Placebo-Kapseln) ein.
Die Behandlung mit Atezolizumab und Bevacizumab verläuft in insgesamt 4 Abschnitten (Zyklen), die jeweils 3 Wochen dauern. Auch zu Beginn des 2. Zyklus nehmen sie jeweils einmal 15 Kapseln ein.
In den beiden darauffolgenden Zyklen (Zyklus 3 und 4) erhalten sie nur noch die Infusionen, keine Kapseln mehr.
Insgesamt dauert die Behandlung etwa 12 Wochen.
(5) Untersuchungen während der Behandlung
Während der Behandlung mit Atezolizumab, und Bevacizumab und FMT (oder Placebo) prüfen die Studienärztinnen und -ärzte regelmäßig den Gesundheitszustand der Teilnehmenden.
Im Laufe der Studie finden dazu folgende Untersuchungen statt:
- körperliche Untersuchungen und Kontrolle der Vitalwerte (beispielsweise Blutdruck und Puls)
- Blut- und Stuhlproben
- Enddarmspiegelung mit Biopsie
- allgemeine Fragen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (mithilfe eines Fragebogens)
- bildgebende Verfahren zur Verlaufskontrolle beispielsweise mit Computertomographie, CT oder Magnetresonanztomographie, MRT
- Befragung zu Nebenwirkungen, Gesundheitsstatus und Befinden der Teilnehmenden
(6) Nachbeobachtung
Alle Patientinnen und Patienten werden über den Zeitraum von 12 – 36 Monaten ab dem Zeitpunkt der Behandlung mit FMT oder dem Placebo nachbeobachtet. Dazu zählen Nachbeobachtungsvisiten alle 3 Monate bei den Studienärzten, sowie Nachuntersuchungen mit den behandelnden Ärztinnen und Ärzten außerhalb der Studie.
(7) Weiterbehandlung
Nach dem Ende der Studie bespricht der behandelnde Arzt oder die behandelnde Ärztin mit den Teilnehmenden, wie es weitergeht. Gemeinsam wird entschieden, ob und wie die Behandlung mit Standard-Therapien fortgesetzt wird und welche Nachsorgetermine sinnvoll sind.
Das sind mögliche Vorteile einer Teilnahme an der FLORA-Studie:
- Es besteht die Chance, dass der Fäkale Mikrobiota-Transfer (FTM) die Krebstherapie mit Atezolizumab / Bevacizumab wirksamer macht und die Immunantwort des Körpers gegen Leberzellkrebs verstärkt.
- Darüber hinaus können die Ergebnisse der Studie möglicherweise dazu beitragen, die Behandlung von Leberzellkrebs in der Zukunft zu verbessern.
Durch die Teilnahme an der FLORA-Studie können aber auch Nachteile entstehen:
- Die Wirksamkeit des Fäkalen Mikrobiota-Transfers (FTM) in Kombination mit den Medikamenten Atezolizumab und Bevacizumab ist noch nicht erwiesen. Es ist daher möglich, dass Teilnehmende nicht den erhofften Nutzen haben.
- Es kann auch sein, dass Teilnehmende der Behandlungsgruppe mit dem Scheinmedikament (Placebo) zugeteilt sind: Zeigt sich durch den FTM ein Nutzen, profitieren sie nicht davon.
- Die Behandlung mit dem Antibiotikum und dem FTM-Prüfmedikament (INTESTIFIX-001) kann zu Nebenwirkungen wie beispielsweise Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Verdauungsbeschwerden führen. Diese können unterschiedlich schwer ausfallen, lassen sich aber oftmals behandeln.
- Die innerhalb der Studie durchgeführten Untersuchungen können mit gewissen Belastungen oder Risiken verbunden sein – zum Beispiel durch Blutentnahmen oder die Biopsien. Zu diesen und weiteren Risiken klären die Studienärzte und -ärztinnen ausführlich auf.
Wo wird die Studie durchgeführt?
Die FLORA-Studie findet an verschiedenen NCT Standorten in Deutschland statt. Studienzentren, die bereits rekrutieren, sind: Augsburg, Regensburg, Ulm, Tübingen, Heidelberg, Köln, Essen und Berlin.
Die Möglichkeit zur Teilnahme am Studienzentrum Mannheim wird gerade vorbereitet.
Welche Kosten kommen auf die Teilnehmenden zu?
Die Studienteilnahme ist für Patientinnen und Patienten kostenlos. Sie erhalten allerdings auch keine Aufwandsentschädigung. Fahrtkosten werden im Rahmen der Studie nicht erstattet.
Falls Sie Fragen zur Finanzierung der Studie haben, können Sie diese dem Studienteam stellen, beispielsweise beim Aufklärungsgespräch.
Wie viele Teilnehmende nimmt die Studie auf? Gibt es noch freie Plätze?
Insgesamt können 48 Patientinnen und Patienten an der FLORA-Studie teilnehmen.
Wie kann ich mich anmelden?
Zuweisende Ärzte oder Ärztinnen oder Erkrankte, die an der Studie teilnehmen wollen, können sich per E-Mail an folgende E-Mail-Adresse wenden:
Studienzentrale-leber.med4-at-med.uni-heidelberg.de
Das Studienteam wird Sie dann kontaktieren.
Wissenschaftliche Veröffentlichungen (Auswahl)
Rauber C, Roberti MP, Vehreschild MJ, Tsakmaklis A, Springfeld C, Teufel A, Ettrich T, Jochheim L, Kandulski A, Missios P, Mohr R, Reichart A, Waldschmidt DT, Sauer LD, Sander A, Schirmacher P, Jäger D, Michl P, Dill MT. Protocol: Faecal microbiota transfer in liver cancer to overcome resistance to atezolizumab/bevacizumab - a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind phase II trial (the FLORA trial). BMJ Open. 2025 Sep 9;15(9): e097802. doi: 10.1136/bmjopen-2024-097802.
R. S. Finn, S. Qin, M. Ikeda, P. R. Galle, M. Ducreux, T.-Y. Kim, M. Kudo, V. Breder, P. Merle, A. O. Kaseb, D. Li, W. Verret, D.-Z. Xu, S. Hernandez, J. Liu, C. Huang, S. Mulla, Y. Wang, H. Y. Lim, A. X. Zhu, A.-L. Cheng, Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N. Engl. J. Med. 382, 1894–1905 (2020).
B. Routy, E. Le Chatelier, L. Derosa, C. P. M. Duong, M. T. Alou, R. Daillère, A. Fluckiger, M. Messaoudene, C. Rauber, M. P. Roberti, et al., Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science 359, 91–97 (2018). doi: 10.1126/science.aan3706.
Diese Studienbeschreibung wurde anhand der Studienunterlagen von Autorinnen des Krebsinformationsdienstes unter der Leitung von Dr. S. Weg-Remers erstellt.