Hi-STEP1
Übersicht
- Studientitel: Hi-STEP1 (Prädiktion des Ansprechens auf Hypertherme Intraperitoneale Chemotherapie in gastrointestinalen Krebserkrankungen)
- Studiendesign: Prospektive einarmige Beobachtungsstudie
- Studienteilnehmer: Erwachsene Patientinnen und Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Überganges, des Kolons oder des Rektums mit synchroner oder metachroner geringgradiger Peritonealkarzinose
- Studienziel: Mit Hilfe von Tumororganoid-Modellen aus Peritonealkarzinose-Läsionen und in orthotopischen Mausmodellen soll im Laborexperiment das Ansprechen der Tumoren auf verschiedene Therapien untersucht werden.
- Clinical.trials.gov-Identifier / NCT-ID: NCT05652348
Studienstatus: rekrutiert aktuell
Hi-STEP1 (Prädiktion des Ansprechens auf Hypertherme Intraperitoneale Chemotherapie in gastrointestinalen Krebserkrankungen) ist eine einarmige Beobachtungsstudie. In die Studie werden erwachsene Patientinnen und Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Überganges oder des Kolons, bzw. Rektums mit synchroner oder metachroner Peritonealkarzinose eingeschlossen.
Für die Behandlung einer Peritonealkarzinose gibt es bei diesen Tumoren keinen einheitlichen Behandlungsstandard. Im Rahmen einer multimodalen Therapie hat sich bei gering ausgeprägter Peritonealkarzinose eine Behandlungskombination bestehend aus vollständiger chirurgischer Resektion (zytoreduktive Chirurgie, CRS) und Perfusion mittels hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) etabliert. Es gibt zahlreiche Chemotherapie-Schemata für diese Behandlung, die meist auf kleineren Beobachtungsstudien beruhen.
Die Rezidivraten nach dieser Therapie sind jedoch immer noch sehr hoch. Insgesamt besteht aufgrund schlechter Langzeitüberlebensdaten ein großer Bedarf an neuen Behandlungsansätzen.
Hi-STEP1 ist als Pilotstudie konzipiert, deren Ziel es ist, die Erkrankung grundlegend besser zu verstehen und die Basis für die Entwicklung neuer Therapien legen. Genutzt werden dafür spezielle Zellkulturen (Organoidkulturen) und orthotopische Mausmodelle, die aus Tumorgewebe von Patientinnen und Patienten mit Peritonealkarzinose etabliert werden. In diesen Modellen werden verschiedene, klinisch verwendete Chemotherapien im Laborexperiment hinsichtlich ihrer Wirksamkeit getestet und mit den Therapien verglichen, die bei Patientinnen oder Patienten in der HIPEC nach CRS eingesetzt wurden. Zusätzlich werden in den Organoiden und an Blutproben der Krebskranken umfassende molekulargenetische Untersuchungen durchgeführt. So sollen Veränderungen gefunden werden, die mit Resistenzen gegenüber systemischen Therapien zusammenhängen und Zielstrukturen für potenziell wirksame zielgerichtete Medikamente identifiziert werden.
Krebspatientinnen können an der Hi-STEP1 am Comprehensive Cancer Center des NCT Standorts Dresden teilnehmen. Die Anmeldung erfolgt über den behandelnden Onkologen oder die Onkologin oder durch den Krebskranken selbst.
Bei Hi-STEP1 handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Pilotstudie für Patientinnen und Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens oder des Kolorektums und einer synchronen oder metachronen, geringgradig ausgeprägten Peritonealkarzinose und einer kurativen Behandlungsoption.
Insgesamt können 48 Krebskranke in die Studie eingeschlossen werden.
Ziele
In Hi-STEP1 wird das Ansprechen von Peritonealkarzinose-Läsionen im Laborexperiment untersucht und mit dem klinischen Ansprechen der Erkrankten unter der jeweiligen Therapie (zytoreduktive Chirurgie und hypertherme intraperitoneale Chemotherapie - HIPEC) verglichen.
Auf der Grundlage der gewonnenen Erkenntnisse soll im Anschluss eine klinische Hauptstudie konzipiert werden.
Ziele der Pilotstudie sind:
- die Testung individualisierter HIPEC-Schemata in vitro in Tumororganoiden,
- die Testung individualisierter HIPEC-Schemata in vivo in einem orthotopen Mausmodell,
- die Erhebung von molekulargenetischen „Next Generation Sequencing“ (NGS) Daten,
- die Erhebung von klinischen Daten der eingeschlossenen Patienten nach der Behandlung mit HIPEC nach zytoreduktiver Chirurgie und Abgleich mit den Daten aus den Labormodellen.
Einschlusskriterien
- Es liegt keine Kontraindikation für eine Operation vor.
- Erwachsene Patientinnen und Patienten ≥ 18 Jahren
- Intraoperative histologische Sicherung einer synchronen oder metachronen Peritonealkarzinose bei Magenkarzinom (inkl. AEG) oder Kolonkarzinom (inkl. (Rektumkarzinom)
- intraoperativer Peritoneal Cancer Index (PCI ≤15 für Magenkarzinome und PCI ≤ 20 für Kolonkarzinome
- Möglichkeit der operativen Resektion der Peritonealkarzinose (zytoreduktive Chirurgie) in kurativer Intention mit Erreichen eines Completeness of Cytoreduction Score (CCS) von 0-1
- Der Leistungsstatus der Patientin oder des Patienten ist nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mit ≤ 2 einzustufen.
- Die Lebenserwartung der teilnehmenden Person beträgt ≥ 6 Monate.
- Die Patientin oder der Patienten ist in der Lage, in die Studie einzuwilligen.
Ausschlusskriterien
- Patientinnen und Patienten mit nicht resektablen Fernmetastasen
- Patientinnen und Patienten mit ausgedehnter Metastasierung (z.B. multiple bilobuläre Lebermetastasen, hepatische und pulmonale Metastasen, multiple retroperitoneale Lymphknotenmetastasen). Eine Oligometastasierung ist zulässig.
- Patientinnen und Patienten mit einem Rezidiv der Peritonealkarzinose (z. B. bei Zustand nach Peritonektomie im Rahmen der primären Tumorresektion)
- Patientinnen und Patienten nach vorangegangener palliativer Chemotherapie oder Bestrahlung des Tumors (Ausnahme: neoadjuvante und/oder adjuvante Therapien)
- Patientinnen und Patienten mit Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Komponenten der geplanten intraperitonealen Chemotherapie
- nicht OP / HIPEC-fähige Patientinnen und Patienten (z. B. bei Herzinsuffizienz NYHA ≥ III, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate vor OP, Hoch-Risiko kardiale Arrhythmien)
- Patientinnen und Patienten mit bösartiger Tumoerkrankung, die < 5 Jahre zurückliegt (Ausnahme: Frühstadium eines lokalisierten Tumors mit in-sano Resektion, beispielsweise In Situ Karzinom der Zervix, adäquat behandeltes Basalzellkarzinom der Haut)
- Patientinnen und Patienten, die in einer geschlossenen Einrichtung untergebracht sind
- schwangere oder stillenden Patientinnen, oder Patientinnen die planen, innerhalb der 7 Monate nach dem Ende der Behandlung schwanger zu werden.
1. Kontaktaufnahme und Vorstellung
Die Rekrutierung der Patientinnen und Patienten erfolgt im Rahmen der initialen operativen Therapieplanung bei Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Kolons / Rektums mit synchroner oder metachroner Peritonealkarzinose in den onkologischen oder chirurgischen Ambulanzen der beteiligten Studienzentren.
Die Studienteilnehmenden werden im Studienzentrum vor Studienbeginn schriftlich und mündlich über Inhalt, Wesen und Tragweite der Studie aufgeklärt.
2. Probenentnahme
Biopsien: Im Rahmen des operativen Eingriffs (Primäreingriff sowie ggf. der Re-Operation) werden Biopsien des Tumorgewebes entnommen. Diese werden an die Pathologie für Routineuntersuchungen versandt. Daneben werden weitere Proben in spezielles Medium eingebracht und anschließend im Chirurgischen Forschungslabor des Universitätsklinikums Dresden in eine Organoidkultur überführt.
Blutentnahmen: Die Entnahme von maximal 30 ml Blut erfolgt im Rahmen einer Routineblutentnahme jeweils zu den einzelnen Operationszeitpunkten.
3. Etablierung von Organoidkulturen und in vitro Sensitivitätstestung
Die Zellen aus der Gewebeprobe werden im Labor unter spezifischen Kulturbedingungen zum Auswachsen in Form von 3D-Tumororganoiden gebracht und anschließend expandiert.
Sobald eine ausreichende Menge an Organoiden angezüchtet wurde, werden umfangreiche Analysen des Erbguts, der Steuerung der Zellen und der Zellzusammensetzung durchgeführt (Ganzgenom- sowie RNA-Sequenzierung mittels „Next Generation Sequencing“ - NGS).
Mit Proliferationsassays wird die Sensitivität auf häufig bei Peritonealkarzinose intraperitoneal eingesetzte Chemotherapeutika ausgetestet. Dies erfolgt sowohl für Monosubstanzen als auch für Kombinationen (u.a. Mitomycin C, Cisplatin, Doxorubicin, Oxaliplatin, 5 FU, Paclitaxel, Docetaxel, Irinotecan, Etoposid, Gemcitabine, Melphalan).
Um die Sensitivität zu bestimmen, werden die Organoide mit aufsteigenden Chemotherapiedosen behandelt, zudem werden die Organoide auch unter „HIPEC-Bedingungen“ untersucht, also mit erhöhter Temperatur.
Nach Analyse der Blutproben erfolgt einerseits der Abgleich genetischer Veränderungen zwischen Tumorgewebe und gesunden Körperzellen, daneben werden weitere molekulargenetische Untersuchungen durchgeführt, unter anderem auf freie Tumorzell-DNA als sogenannter „liquid biopsy“-Marker.
4. Etablierung von Mausmodellen
Es wird ein orthotopes HIPEC-Mausmodell (Xenograft) genutzt. Hierfür werden die von den Patienten stammenden Organoide (Patient-Derived Organoids, PDOs) eingesetzt. In dem Modell soll die Effektivität der optimalen HIPEC-Substanz bzw. Wirkstoffkombination mit häufig in der Klinik genutzten HIPEC-Schemata verglichen werden.
Gemessen wird zum einen die intraperitoneale Tumorlast im Mausmodell (peritoneal cancer index, PCI), zum anderen die histologisch erreichte Tumorregression mittels „peritoneal regression grade scoring“ (PRGS).
5. Follow-up
Falls die Behandler entscheiden, 6 Monate nach der Ersttherapie eine Re-Operation (ggf. mit Re-HIPEC) bei dem Krebserkrankten durchzuführen, werden dabei ebenfalls Gewebeproben entnommen und für das oben beschriebene experimentelle Vorgehen verwendet.
Ansonsten werden alle Studienteilnehmenden im Rahmen der Routineversorgung über maximal 3 Jahre ab Erstdiagnose nachbeobachtet, um den Zeitpunkt des Auftretens eines Rezidivs sowie das Gesamtüberleben zu erfassen. Das Follow- up erfolgt nach dem Standard der Klinik des jeweiligen Studienzentrums.
Studiensekretariat
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC)
E-Mail: studienzentrum-vtg-at-uniklinikum-dresden.de
Postadresse:
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC)
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