COGNITON-GUIDE
Übersicht
- Studientitel: COGNITION-GUIDE Genomics guided targeted post-neoadjuvant therapy in patients with early breast cancer – Module Therapy
- Studiendesign: 7-armige, multizentrische, offene Phase II Umbrella-Studie
- Studienteilnehmer: Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium und hohem Rückfallrisiko nach neoadjuvanter Chemotherapie und Operation im Anschluss an die Studie COGNITION
- Studienziel: Erprobung der Wirksamkeit zielgerichteter Medikamente bei frühem Brustkrebs zur Senkung des Rückfallrisikos
- Clinical.trials.gov-Identifier / NCT-ID: NCT05332561
Studienstatus: rekrutiert aktuell
COGNITION-GUIDE (Genomics guided targeted post-neoadjuvant therapy in patients with early breast cancer – Module Therapy) ist eine prospektive, multizentrische Phase II Umbrella-Studie. Sie schließt Hochrisikopatientinnen oder -patienten mit frühem, nicht-metastasiertem Brustkrebs (eBC) ein, bei denen der Tumor nicht oder nur teilweise auf die neoadjuvante systemische Therapie (NACT) angesprochen hat.
Die Patientinnen werden nach erfolgter Operation im postoperativen Tumorboard hinsichtlich des Risikostatus bewertet. Als hohes Risiko ist definiert: Pathologisch nachweisbarer Tumorrest (keine pathologische Komplettremission; non-pCR) bei Patientinnen mit HER2+ und triple negativem BC (TNBC) und bei HR+/HER2- BC mit non-pCR und einem CPS-EG-Score ≥ 3 oder ≥ 2 im Falle einer Lymphknotenbteiligung (ypN+).
Im Rahmen der COGNITION Register-Studie erfolgt bei den identifizierten Hochrisikopatinntinnnen eine molekulargenetische Diagnostik des Tumorrestes. Abhängig von dem individuellen Biomarkerprofil werden die Patientinnen einem von insgesamt 7 Armen innerhalb von COGNITION GUIDE zugeordnet. Die Therapie wird insgesamt ein Jahr lang im Anschluss an die standardisierte postneoadjuvante Therapie appliziert.
Wichtig zu wissen:
Die diagnostische Identifizierung des molekularen Profils des Tumorrestes und die darauf basierende Stratifizierung ist nicht Teil der interventionellen COGNITION-GUIDE-Studie. Die molekulardiagnostische Analyse erfolgt im Rahmen der COGNITION Registerstudie oder im Rahmen des GBG-Registerprogrammes MOMENTUM.
Ziele von COGNITION-GUIDE
Jede Tumorerkrankung verfügt über ein einzigartiges molekulares Profil, welches den individuellen Krankheitsverlauf und das Therapie-Ansprechen bestimmt. Die Behandlung von Patientinnen und Patienten entsprechend der spezifischen molekularen Veränderungen ihres Tumors mit einer maßgeschneiderten, zielgerichteten Therapie ist gegenwärtig bei vielen Krebsentitäten primär auf die fortgeschrittene Krankheitssituation beschränkt, in der häufig keine Heilung mehr möglich ist.
Das COGNITION / COGNITION-GUIDE Programm hat das Ziel, eine umfassende molekulargenetischen Diagnostik und die darauf basierenden personalisierten Therapie-Ansätze Brustkrebs-Patientinnen zugänglich zu machen, die in einem frühen, potentiell heilbaren Krankheitsstadium sind, jedoch ein hohes Rückfall-Risiko haben. Durch die zielgerichtete Behandlung, ergänzend zur Standard-Therapie, soll das Rückfall-Risiko weiter gesenkt werden.
Krebspatientinnen können an der Studie COGNITION-GUIDE über die beteiligten Comprehensive Cancer Centers bzw. Kliniken der NCT Standorte teilnehmen. Die Anmeldung erfolgt über den behandelnden Onkologen oder die Onkologin oder durch die Patientin selbst.
Die beteiligten Studienzentren des NCT sind mit ihren Kontaktdaten auf der Studienwebsite des NCT Heidelberg zu finden.
COGNITION-GUIDE ist eine multizentrische 7-armige Phase II Umbrella-Studie, in der Patientinnen mit eBC behandelt werden können. Die Studie wurde am NCT Heidelberg konzipiert. Im Rahmen der Studie nutzen Ärztinnen und Ärzte Informationen aus umfassenden molekularen Analysen und leiten daraus individuell angepasste Therapieoptionen ab.
In COGNITION-GUIDE werden basierend auf einer eingehenden molekularen Charakterisierung des Tumorrestes nach neoadjuvanter Chemotherapie im Rahmen des COGNITION-Register-Programms die Patientinnen abhängig von ihrem individuellen Biomarkerprofil einem der folgenden sieben Behandlungsarmen zugeordnet:
- Atezolizumab (Roche)
- Inavolisib (Roche)
- Ipatasertib (Roche)
- Olaparib (AstraZeneca)
- Sacituzumab-Govitecan (Gilead)
- Trastuzumab/Pertuzumab (Roche)
- Beobachtungsarm: (Patientinnen und Patienten, bei denen entweder kein molekulares Profil erstellt werden konnte oder bei denen keine relevanten Biomarker nachgewiesen wurden)
Insgesamt können 240 Patientinnen, bzw. Patienten in die Studie aufgenommen werden.
Ziele von COGNITION-GUIDE
- Senkung des Rezidiv- und/oder Metastasierung-Risikos bei Hochrisiko-Patientinnen, bzw. -patienten mit einem frühen Mammakarzinom, die einen Tumorrest nach erfolgter neodadjuvanter Therapie aufweisen, mittels einer Biomarker-abhängigen intensivierten postneoadjuvanten Behandlung ergänzend zur Standard-Therapie
- Prüfung der Sicherheit und Verträglichkeit einer Biomarker-gestützten post-neoadjuvanten Therapie mit zielgerichteten Wirkstoffen
Einschlusskriterien
- Weibliche und männliche Patienten mit nicht- metastasiertem eBC im Alter von ≥ 18 Jahren
- Entweder Patientinnen mit TNBC oder HER2+ eBC und
- non-pCR definiert als anders als ypT0/is ypN0
- Patientinnen mit ursprünglich HR+ und HER2- eBC und non-pCR und CPS-EG-Score
- ≥ 3 und ypN0, oder
- ≥ 2 und ypN+
- Eastern Cooperative Oncology Group Leistungsstatus ≤ 1
- Durchgeführte neoadjuvante Therapie, Operation und standardmäßige postneoadjuvante Behandlung +/- Strahlentherapie (Standard nach deutschen Leitlinien außer einem CDK4/6-Inhibitor und Olaparib)
- Abklingen der akuten Wirkungen einer vorangegangenen Therapie auf den Schweregrad der Ausgangssituation oder National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI CTCAE v5.0) Grad ≤ 1, mit Ausnahme von unerwünschten Wirkungen, die nach Einschätzung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko darstellen
Ausschlusskriterien
- Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von: angemessen behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandeltem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktalem Karzinom in situ (DCIS), Endometriumkarzinom im Stadium 1 Grad 1 oder anderen soliden Tumoren einschließlich Lymphomen (ohne Beteiligung des Knochenmarks), die kurativ behandelt wurden und bei denen seit ≥ 5 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung mehr bestehen.
- Gleichzeitig bestehende schwere, unkontrollierte systemische Erkrankungen, die den Patienten oder die Patientin einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die geplante Behandlung beeinträchtigen würden
- Gleichzeitige oder vorangegangene Behandlung innerhalb von 30 Tagen in einer anderen interventionellen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat gegen Krebs
- Anhaltende Toxizität (≥ Grad 2 gemäß NCI CTCAE v5.0, verursacht durch eine frühere Krebstherapie, ausgenommen Alopezie)
- Klinische Anzeichen einer aktiven Infektion (> Grad 2 gemäß NCI CTCAE v5.0)
- Anamnestisch bekannte oder neu diagnostizierte Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus und immungeschwächte Patienten
- Aktive Hepatitis A-, B- und/oder C-Virusinfektion
- Schwangerschaft und Stillen
- Unfähigkeit zur Einnahme oraler Medikamente und gastrointestinale Störungen, die die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen könnten
- Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen
- Herzinsuffizienz klassifiziert als NYHA II/III/IV
1. Kontaktaufnahme und Vorstellung des Patienten
Der behandelnde Arzt / die behandelnde Ärztin meldet die, bzw. den Betroffenen für die Studie an. Patientinnen können sich auch selbst anmelden.
Folgende Unterlagen sollen an eines der teilnehmenden Studienzentren in Wohnortnähe geschickt werden: Ein aktueller Arztbrief, Histologie, CT-/MRT-Befunde, OP-Bericht, Tumorboard-Empfehlung, Kontaktdaten der Patientin, bzw. des Patienten mit Telefonnummer und ein Überweisungsschein.
In einem Vorstellungstermin wird die Patientin durch den Studienarzt aufgeklärt – es erfolgt die Entscheidung über die Teilnahme und die schriftliche Einverständniserklärung.
2. Patientinnenauswahl
Die Auswahl der Patientinnen und Patienten erfolgt im Rahmen von COGNITION: Erkrankte mit frühem Brustkrebs (alle Subtypen), nach neoadjuvanter Therapie, Operation und Standard-postneoadjuvanter Therapie gemäß den aktuellen deutschen Leitlinien mit Ausnahme von Abemaciclib und Olaparib (weitere Details siehe Einschlusskriterien).
3. Zuordnung zu Therapie-Gruppen
Die Behandlungsstratifizierung erfolgt in 6 Armen mit zielgerichteten Therapien und einem Beobachtungsarm. Patientinnen und Patienten mit aussagekräftigen prädiktiven Biomarkerprofilen werden einem der folgenden experimentellen Arme zugewiesen:
Arm 1 (Atezolizumab, Immune-Evasion):
- PD-L1-Positivität (≥4 % auf Immunzellen im Tumorgewebe, gemessen mittels Immunhistochemie [IHC])
- MSI-High-Status (Mikrosatelliten-Instabilität, validiert durch Polymerase-Kettenreaktion [PCR])
- Hohe Tumormutationslast (TMB-H, ≥10 Mutationen pro Megabase)
- CD274-Amplifikation
Arm 2 (Inavolisib, PI3K):
- Nachweis einer (wahrscheinlich) onkogenen/aktivierenden PIK3CA-Mutation
Arm 3 (Ipatasertib, AKT):
- Aberrationen, die eine gesteigerte Aktivität des PI3K-AKT-Signalwegs andeuten. Im Fall des Nachweises einer (wahrscheinlich) onkogenen/aktivierenden PIK3CA Mutation werden die PatientInnen bevorzugt in den Inavolisib-Arm eingeschlossen,
- HR-positive Tumorhistologie
Arm 4 (Olaparib, PARP, DNA-Reparatur):
- Inaktivierende onkogene somatische oder Keimbahnmutationen in BRCA1/2, einschließlich homozygoter Deletionen
- Inaktivierende onkogene Keimbahnmutationen in PALB2
Arm 5 (Sacituzumab Govitecan, TROP-2):
- TROP-2-Überexpression (nachgewiesen durch IHC)
- Ausschluss bei bekannten homozygoten Polymorphismen im UGT1A1*28-Gen
Arm 6 (Trastuzumab / Pertuzumab, ERBB2):
- Aktivierende HER2-Mutationen
Patientinnen und Patienten, bei denen entweder kein molekulares Profil erstellt werden konnte oder bei denen keine relevanten Biomarker nachgewiesen wurden, können dem Beobachtungsarm der Studie zugeordnet werden.
4. Behandlungsphase
Die Patienten werden frühestens einen Monat und spätestens drei Monate nach Abschluss der Standardtherapie (neoadjuvante Chemotherapie, Operation, postneoadjuvante Standardtherapie einschließlich Strahlentherapie, falls angezeigt) in COGNITION -GUIDE eingeschlossen werden. Im Falle eines HR+ eBC wird die Studienmedikation parallel zur postneoadjuvanten leitliniengerechten endokrinen Therapie verabreicht.
Nebenwirkungen (adverse events, AE) werden kontinuierlich während der Behandlungsphase und 28 Tage, bzw. bis zu 10 Wochen nach Behandlungsende dokumentiert.
Die von den Patientinnen berichteten Ergebnisse (Patient Reported Outcomes - PROs) werden zu Studienbeginn, nach 3, 6 und 12 Monaten und danach alle 6 Monate bis zum Ende des 4. Jahres erhoben.
5. Follow-Up-Phase
Das Follow-Up wird gemäß den Standard-AGO-Richtlinien mit Untersuchungen alle 3 Monate für 3 Jahre und dann alle 6 Monate für die Jahre 4–5 durchgeführt. Erhoben werden Anamnese, körperliche Befunde, klinische Daten und Begleitmedikation.
Die Entnahme von Blutproben erfolgt zu Studienbeginn, nach 3 und 12 Monaten und danach alle 6 Monate bis zum Ende des 4. Jahrs.
Der Brustkrebsstatus wird gemäß den Standard-S3- und AGO-Leitlinien (klinische Brustuntersuchung, Sonographie, Mammographie, ggf. weitere Untersuchungen) beurteilt.
6. Datenanalyse / Studienbericht / Publikation
- Primärer Endpunkt: invasives krankheitsfreies Überleben (invasive Disease-Free Survival, iDFS) nach 4 Jahren in der gesamten Studiengruppe
- Sekundäre Endpunkte: iDFS in den einzelnen Studienarmen, metastasenfreies Überleben, dDFS (distant Disease-Free Survival) insgesamt und in den einzelnen Studienarmen, einschließlich Gesamtüberleben (OS), Sicherheit der Behandlung - Erfassung von Nebenwirkungen (adverse events, AE) insgesamt und in jedem Studienarm, Subgruppenanalysen und von den Patienten berichtete Ergebnisse (Patient-Reported-Outcomes, PROs),
- Monitoring des Behandlungserfolgs im Blut auf der Grundlage umfassender longitudinaler Liquid Biopsies.
Der behandelnde Arzt oder die Patientin selbst schickt einen aktuellen Arztbrief, Histologie, CT-/MRT-Befunde, OP-Bericht, Tumorboard-Empfehlung, Kontaktdaten der Patientin mit Telefonnummer und einen Überweisungsschein per Post an die untenstehende Adresse:
NCT Heidelberg
Patientenzentrum 2
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg
Tel.: +49 6221 56-5959
Fax: +49 6221 56-5320
E-Mail: Patientenzentrum2.NCT-at-med.uni-heidelberg.de
Kontaktdaten weiterer Studienzentren des NCT sind auf der Studienwebsite zu finden.
Die Studie wird von Patientinnenexperten von MammaMia, Brustkrebs Deutschland e.V. und der PATH Biobank begleitet.
Koordinierender Studienleiter
Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss
Leiter der Sektion Gynäkologische Onkologie
Universitätsklinikum Heidelberg
Tel.: +49 6221 567985
E-Mail: cognition.nct-at-med.uni-heidelberg.de