DELPHI

Übersicht

Studientitel: De-Eskalation der adjuvanten Radio(chemo)therapie für HPV-positive Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome. Eine Phase I Studie zur Reduktion der Spättoxizität
Studiendesign: Prospektive multizentrische zweiarmige, nicht-randomisierte Therapiestudie (Phase-I-Studie)
Studienteilnehmer: Patientinnen und Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC) nach Operation und vor adjuvanter Strahlentherapie.
Studienziel: Prüfung der Sicherheit und verminderten Spättoxizität durch Dosis-Reduktion der adjuvanten Radio(chemo)therapie für HPV-positive Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome.
Clinical.trials.gov-Identifier / NCT-ID: NCT03396718

Studienstatus: rekrutiert aktuell

DELPHI (De-Eskalation der adjuvanten Radio(chemo)therapie für HPV-positive Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome) ist eine prospektive multizentrische nicht-randomisierte Phase-I-Studie. Teilnehmen können erwachsene Patientinnen und Patienten mit einem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC), die bereits operiert wurden und bei denen noch keine adjuvante Strahlentherapie erfolgt ist.

Karzinome der Kopf-Hals-Region, die durch das humane Papillomavirus (HPV) verursacht werden, sprechen besonders gut auf eine Radiotherapie bzw. eine Radiochemotherapie an. Primäres Ziel der Delphi-Studie ist es, herauszufinden, ob die Dosis der adjuvanten Strahlentherapie bei Betroffenen mit HPV-positiven HNSCC vermindert werden kann, ohne dass es zu mehr Rückfällen kommt. Untersucht wird in der Studie auch, ob mit der verminderten Strahlendosis die Spättoxizität der Strahlentherapie reduziert werden kann.

Krebspatientinnen und -patienten können an der DELPHI-Studie über die beteiligten Comprehensive Cancer Centers bzw. Kliniken der NCT/DKTK Standorte Heidelberg, Freiburg, Tübingen, München (LMU), München (TU), Frankfurt, Essen und Dresden teilnehmen. Weitere Rekrutierungszentren sind in Berlin, Köln, Ulm, Augsburg, Regensburg und Würzburg geplant.

DELPHI ist eine prospektive, zweiarmige, nicht-randomisierte Phase-I-Studie mit mehreren Subgruppen im Interventionsarm. Sie nimmt erwachsene Patientinnen und Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen auf. Die Betroffenen müssen bereits operiert sein und dürfen noch keine Strahlentherapie erhalten haben.

Zunächst wird bei allen Patientinnen und Patienten, die an der Studie teilnehmen, der HPV-Status des Tumors zentral mittels p16-Immunhistochemie und HPV-DNA-Bestimmung mit PCR-basiertem Array bestimmt.

Patientinnen und Patienten mit HPV-positivem HNSCC werden im Studienarm mit einer reduzierten Strahlendosis behandelt (Interventionsarm).
Im Kontrollarm werden Patientinnen und Patienten mit HPV-negativem HNSCC mit der üblichen Dosis bestrahlt (Beobachtungsarm).

Eine Chemotherapie erhalten Krebskranke in beiden Studienarmen, wenn diese anhand von klinischen Kriterien der aktuellen Therapiestandards indiziert ist.

Insgesamt können 304 Patientinnen oder Patienten in DELPHI aufgenommen werden, davon 152 HPV-positive Patienten in den Interventionsarm.

Ziele der DELPHI-Studie

Bei Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenen Karzinomen der Kopf-Hals-Region (pathologisches Stadium T3 = pT3) und/ oder Lymphknotenbefall (pN+) ist die Radio- oder Radiochemotherapie im Anschluss an eine Operation die Standardbehandlung. Karzinome der Kopf-Hals-Region, die durch das Humane Papillomavirus (meist HPV 16) verursacht wurden, sind eine Untergruppe, die besonders empfindlich auf eine Strahlentherapie bzw. eine Radiochemotherapie ansprechen. Bislang ist nicht bekannt, ob die Gesamtdosis der Strahlentherapie bei diesen Patientinnen und Patienten herabgesetzt werden kann, ohne den Behandlungserfolg zu schmälern. Dies wäre wünschenswert, um Behandlungsfolgen zu verringern.

Ziel der DELPHI-Studie ist es daher zu zeigen,

dass bei Patienten mit HPV-positiven Tumoren die Strahlendosis vermindert werden kann, ohne dass es vermehrt zu lokoregionalen Rückfällen kommt.
dass durch die verminderte Strahlentherapiedosis die Akut- und Spättoxizität reduziert werden.

Einschlusskriterien

Haupt-Einschlusskriterien:

Alter ≥18 Jahre
Z. n. operativer Entfernung eines Plattenepithelkarzinoms des Mund-Rachenbereiches und adäquater Lymphknotenoperation
Indikationsstellung zur Strahlentherapie oder Radiochemotherapie nach der Operation im interdisziplinären Tumorboard
guter Allgemeinzustand (Der Leistungsstatus der Patientin oder des Patienten ist nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mit 0 oder 1 bewertet)
Es liegt eine schriftliche Einverständniserklärung der Patientin oder des Patienten vor.
angemessene Compliance, um eine sorgfältiges Follow-Up zu gewährleisten

Zusätzliche Einschlusskriterien für die Untergruppe „intermediate risk“ (IR, mindestens ein Kriterium muss erfüllt werden) im Interventionsarm:

pT3 und R0 und/oder
histologisch gesicherter Lymphknotenbefall (n=1-3) und kein extrakapsuläres Wachstum der Lymphknoten-Metastase(n)

Zusätzliche Einschlusskriterien für die Untergruppe„high risk“ (HR, mindestens ein Kriterium muss erfüllt werden) im Interventionsarm:

verbliebener Tumorrest (R1-Status) und/ oder
pT4-Status und/ oder
mehr als 3 befallene Lymphknoten und/ oder extrakapsuläres Wachstum von mindestens einer Lymphknotenmetastase

Ausschlusskriterien

Starke Raucher oder ex-Raucher (> 30 pack years, d.h. 30 Jahre lang 1 Schachtel pro Tag). Achtung: Diese Personen können nicht in den experimentellen Arm, jedoch in den Kontrollarm aufgenommen werden.
vermutete oder histologisch gesicherte Fernmetastasierung (M1)
sichtbarer Resttumor nach erfolgter Operation (R2)
Intervall zwischen letzter Operation und geplantem Bestrahlungsbeginn > 7 Wochen
Vorbestrahlung mit Gefahr der Dosisüberschneidung
Kontraindikationen gegen eine leitliniengerechte Strahlentherapie bzw. Strahlenchemotherapie
durchgemachte Tumorerkrankung in den letzten fünf Jahren vor Studienbeginn (außer Basaliome der Haut, in-Situ Karzinome von Cervix uteri oder Brust oder Tumoren mit ähnlich guter Prognose, die als sehr wahrscheinlich geheilt eingeschätzt werden)
durchgemachte Tumorerkrankung im Kopf-Hals-Bereich unabhängig von Therapie, Intervall und Prognose
Keine Entfernung der Halslymphknoten (neck dissection)
Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit experimentellen Tumortherapien. Achtung: Erlaubt ist die Teilnahme an Beobachtungsstudien oder an Studien zur Supportivtherapie)
Schwangerschaft oder Stillzeit
fehlendes schriftliches Einverständnis
Krankheiten oder Zustände, die es der betroffenen Person nicht erlauben, Art und Umfang sowie mögliche Folgen der klinischen Studie zu beurteilen
Anzeichen dafür, dass vom Teilnehmenden nicht zu erwarten ist, dass sie oder er sich an das Studienprotokoll hält (z. B. mangelnde Kooperation)

Der behandelnde Onkologe oder die Onkologin identifiziert geeignete Teilnehmerinnen und Teilnehmer anhand der studienspezifischen Ein- und Ausschlusskriterien und meldet die Patientin oder den Patienten am Studienzentrum an. In einem Beratungsgespräch wird die Patientin oder der Patient an dem jeweiligen Studienzentrum durch den Studienarzt über die Studie informiert und aufgeklärt. Es folgt dann die eigenständige Entscheidung der Patientin oder des Patienten über die Teilnahme und die schriftliche Einverständniserklärung im Falle einer Zusage. Der weitere Ablauf der Studie stellt sich dann wie folgt dar:

1. Registrierung und HPV-Screening

Zunächst wird bei allen Patientinnen und Patienten, die an der Studie teilnehmen der HPV-16-Status des Tumors zentral mittels p16-Immunhistochemie und HPV-DNA-Bestimmung mit PCR-basiertem Array bestimmt.

2. Interventionsarm A (Dosisstufe 1)

Anhand klinischer Kriterien wird zunächst über die zusätzliche Chemotherapie entschieden: Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko (HR) erhalten eine Standard-Cisplatin-Chemotherapie zur Strahlentherapie (RCT), Patientinnen und Patienten mit niedrigem/intermediärem Risiko (IR) erhalten nur eine Strahlentherapie (RT). Klinische Kriterien für die Risikoeinteilung sind u.a. die Anzahl der befallenen Lymphknoten, ein extrakapsuläres Wachstum oder ein Resttumor. Zunächst 30 Personen in jeder Risikogruppe erhalten dann eine entsprechende Strahlentherapie bzw. Strahlenchemotherapie. Die Strahlentherapie ist in einer ersten Dosisstufe reduziert (für die HR-Gruppe 59,4 Gy; für die IR-Gruppe 55 Gy).

3. Erste Zwischenanalyse nach 24 Monaten

Nach einer Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten wird eine Zwischenanalyse durchgeführt. Nur wenn in dieser Zeit <2 lokoregionale Rückfälle bei den ersten 10 Personen pro Risikogruppe im Interventionsarm A aufgetreten sind, erfolgt eine zweite Stufe der Strahlendosisreduktion mit weiteren HPV16-positiven HNSCC-Studienteilnehmenden im Interventionsarm B.

4. Interventionsarm B (Dosisstufe 2)

Anhand klinischer Kriterien wird zunächst über die zusätzliche Chemotherapie entschieden: Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko (HR) erhalten eine Standard-Cisplatin-Chemotherapie zur Strahlentherapie (RCT), Patientinnen und Patienten mit niedrigem/intermediärem Risiko (IR) erhalten nur eine Strahlentherapie (RT). Klinische Kriterien für die Risikoeinteilung sind u.a. die Anzahl der befallenen Lymphknoten, ein extrakapsuläres Wachstum oder ein Resttumor. Jeweils 30 Personen in jeder Risikogruppe erhalten dann eine entsprechende Strahlentherapie bzw. Strahlenchemotherapie. Die Strahlentherapie ist hier in einer zweiten Dosisstufe reduziert (für die HR-Gruppe 55 Gy; für die IR-Gruppe 48,4 Gy).

5. Finale Datenanalyse nach 24 Monaten

Nachdem die jeweils 30 Personen in jeder Risikogruppe eine Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten durchlaufen haben, wird eine finale Datenanalyse durchgeführt. Je nach Ergebnis wird die Strahlendosis für eine anschließende randomisierte klinische Studie festgelegt.

6. Kontrollarm A (Beobachtungsarm A, HPV-negativ)

Aufgrund klinischer Faktoren wird zunächst über die zusätzliche Chemotherapie entschieden: Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko (HR) erhalten eine Chemotherapie zur Strahlentherapie (RCT), Patientinnen und Patienten mit niedrigem/intermediärem Risiko (IR) erhalten nur eine Strahlentherapie (RT). Klinische Faktoren für die Risikoeinteilung sind u.a. die Anzahl der befallenen Lymphknoten, ein extrakapsuläres Wachstum oder ein Resttumor. Die Strahlentherapie wird in der üblichen Standarddosis verabreicht (für die HR-Gruppe 66 Gy; für die IR-Gruppe 60 Gy).

7. Kontrollarm B (Beobachtungsarm B, HPV-positiv)

Während der ersten Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten der ersten 10 Personen pro Risikogruppe (min. FU 24 Monate) werden alle neu aufgenommen Patientinnen und Patienten im Kontrollarm behandelt. Das bedeutet konkret: HPV-negative Studienteilnehmende werden weiterhin im Kontrollarm A eingebracht. HPV-16-positive Studienteilnehmende werden in den Kontrollarm B eingebracht und dort genauso behandelt wie HPV-negative Studienteilnehmende im Kontrollarm A. Das bedeutet, sie erhalten eine Strahlentherapie in der üblichen Standarddosis.

Verantwortliche Studienleiterin

Prof. Mechthild Krause
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Fetscherstraße 74
01307 Dresden

Kontakt Studienambulanz Dresden

Tel.: +49 351 458 2238
E-Mail: str.studien-at-uniklinikum-dresden.de